ما هي الأدوية المستخدمة لتحفيز المبيضين؟
عند خضوع المرأة لعلاج الخصوبة سواء في تأخر الانجاب او حفظ الخصوبة، يجب إعطاءها أدوية تعمل على تحفيز المبيضين. وهذا الاجراء يسمى تحفيز المبايض المتحكم فيه (COS).
تحتوي أدوية تحفيز المبيض على هرمونات يفرزها الجسم بشكل طبيعي في الدورة الشهرية ووظيفتها هي العمل على نضوج أكثر من بويضة واحدة في نفس الدورة وذلك عكس الهرمونات الطبيعية التي عادة تعمل على نضوج بويضة واحدة فقط اثناء كل دورة شهرية.
واعتماداً على علاج الخصوبة وعدد البويضات المطلوبة سواء كانت واحدة أو اثنتين في التلقيح الصناعي أو عدة بويضات في الحقن المجهري، يجب أن يكون التحفيز خفيفاً إلى حد ما. يتم التحكم في ذلك عن طريق ضبط جرعة الهرمون ومتابعتها بالسونار بشكل مستمر خلال فترة التنشيط.
ما فائدة من الأدوية الهرمونية؟
في بداية كل دورة شهرية، تبدأ مجموعة من البويضات بالنضوج في المبيض في أكياس مملوءة بالسائل تسمى الجريبات أو الحويصلات. وهذا ما يُعرف طبياً باسم الفوج الجريبي.
وبسبب التدفق الهرموني بين منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية والمبيضين، واحدة فقط من هذه الجريبات في النهاية تكون قادرة على النمو بشكل كامل وتصبح جريباً قبل التبويض بينما تتحلل بقية الجريبات وتتحلل معها البويضات الموجودة بداخلها.
نظرًا لأنه من الضروري في الإخصاب المساعد على الإنجاب الحصول على عدة حويصلات ناضجة لزيادة فرص الحمل، فمن الضروري إعطاء المرأة أدوية هرمونية محددة خلال الدورة الشهرية. حيث تهدف هذه الأدوية إلى ”خداع المبيضين“ ليقوم بالمساعدة على نضوج مجموعة الجريبات الموجودة في المبيض لذلك الشهر بأكملها. وبهذه الطريقة، تتمكن حويصلات المبيض التي كان من المقدر لها أن تتحلل، من النمو في نفس الوقت وتنتج بويضات ناضجة يمكن تخصيبها.
ماهي الأنواع المختلفة من الأدوية الهرمونية المستخدمة في التنشيط؟
هناك العديد من الأدوية المتوفرة التي يتم التحكم فيها بالهرمونات لإجراء التحفيز المبيضي المتحكم فيه، ولكن بشكل عام يمكن تجميعها في مجموعتين:
- المثبطات، تعرف طبياً بنظائر الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH analogues)
- المنشطات، تعرف طبياً بموجهات مضاد الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH gonadotropins)
لكلا النوعين من الأدوية وظائف مختلفة وهي ضرورية لأي تلقيح صناعي أو حقن مجهري، على الرغم من وجود استثناءات مثل التلقيح الصناعي في الدورة الطبيعية.
سنناقش في القسم التالي الأدوية التي تدخل ضمن كل نوع والوظيفة التي تؤديها خلال دورة العلاجات المساعدة على الانجاب.
المثبطات (GnRH analogues)
تعمل هذه الأدوية على إبطال جميع الهرمونات الداخلية التي تعمل في الدورة الشهرية وذلك لهدفين: السماح ببدء تحفيز المبيض بطريقة متناسقة مع نمو جميع البويضات في نفس الوقت (في البروتوكول الطويل) وأيضاً لتجنب الإباضة أو نزول البويضات قبل سحبها (اثناء التنشيط).
هرمون GnRH هو هرمون تفرزه غدة تحت المهاد وتتمثل وظيفته في تنظيم إفراز هرمون الغدة النخامية. توجد كل من الغدد تحت المهاد والغدة النخامية في الدماغ وهي مهمة جداً في الجهاز التناسلي.
مع الأدوية المثبطة لهرمون GnRH، يكون الهدف هو محاكاة وظيفة الهرمون الطبيعي، ولكن بطريقة تمنع الغدة النخامية من إفراز هرموني (LH) هرمون الملوتن وهرمون (FSH) المنشط للجريبات وهي هرمونات منشطة للجريبات.
وينتج عن ذلك حالة من تثبيط الغدة النخامية حيث يتم تثبيط التدفق الهرموني بين الدماغ والمبيضين وبالتالي تتوقف الدورة الشهرية اذا استخدم في البروتوكول الطويل، بينما يقوم بالحفاظ على الحويصلات من النزول قبل موعد السحب اثناء التنشيط.
يتم التفريق بين نوعين من المثبطات بسبب تركيبها وطريقة عملها:
- مضادات الهرمون المُنشِّط للغدد التناسلية (GnRH Agonists)، وتسمى أيضًا نظائر الهرمون المُنشِّط للغدد التناسلية. تقوم بتنشيط الغدة النخامية لإنتاج المزيد من هرمون الملوتن (LH) وهرمون المنشط للجريبات(FSH) وبعد عدة أيام من الاستخدام المستمر لهذا النوع من المثبطات، تتوقف الغدة عن إنتاج كلا الهرمونين مما يوقف إنتاج الهرمونات الجنسية المساعدة على التبويض. الأسماء التجارية لهذه الأدوية المثبطة الناهضة هي ديكابتل وبروكيرين. يتم إعطاءها عن طريق الحقن تحت الجلد.
- مضادات هرمون الغدة النخامية (GnRh antagonists)، والتي تمنع الغدة النخامية من الاستجابة لهرمون الغدة النخامية بشكل شبه فوري ونتيجة لذلك، لا تفرز الغدة الهرمون الملوتن أو الهرمونات الجنسية وذلك في غضون ساعات قليلة من تناولها. الأسماء التجارية لهذا النوع من المثبطات هي السيتروتيد وأورغالوتران. يتم إعطاء كلاهما عن طريق الحقن تحت الجلد.
المنشطات والموجهات الهرمونية (Gonadotropins)
في الدورة الشهرية الطبيعية، تكون موجهة الغدد التناسلية في الدورة الشهرية الطبيعية هي الهرمونات التي تجعل من الممكن أن ينمو جريب واحد في أحد مبيضي المرأة، والذي يقوم بإطلاق بويضة ناضجة إلى قناة فالوب حتى يحدث الإخصاب الطبيعي.
تحتوي العقاقير المستخدمة في تحفيز المبيض على موجهات الغدد التناسلية لأداء نفس الوظيفة ولكن على نطاق واسع. وفيما يلي تفاصيل وظائف كل من موجهة الغدد التناسلية:
الأدوية التي تحتوي على (FSH) الهرمون المنبه للجريبات
يحفز هرمون FSH الجريبات التي تحتوي على البويضات. تحفز هذه الأدوية نمو الجريبات المتعددة حيث تنضج عدة بويضات في نفس الوقت في المبيضين. الأسماء التجارية للأدوية التي تحتوي على هرمون FSH هي جونال اف وبوريجون والونڤا وتُعطى جميعها عن طريق الحقن تحت الجلد، جونال اف و بوريجون هي ابر يومية بينما الونڤا تؤخذ بشكل اسبوعي.
الأدوية التي تحتوي على (LH) هرمون الملوتن
يستخدم هرمون الملوتن (LH)، والذي يمكن استخدامه هرمون FSH المحفز للجريبات لمحاولة إعادة إنتاج ظروف الدورة الشهرية الطبيعية قدر الإمكان. الأدوية التي تحتوي على هرمون الملوتن (LH)، بالإضافة إلى هرمون FSH المحفز للجريبات، هي ميرونال مينوغون و مينبور/مينتروبين وبيرجوفيريس. وتُعطى جميعها عن طريق الحقن تحت الجلد.
التفجيرية
الأدوية التي تحتوي على (hCG) هرمون الحمل
هرمون (hCG) يسمى هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية وهو نفس الهرمون الذي تفرزه المشيمة اثناء الحمل. الابر الخاصة بهذا الهرمون تسمى بالإبرة التفجيرية ويتم حقنها قبل 32-36 ساعة من سحب البويضات من أجل تحفيز نضج البويضات. أفضل ابرة تفجيرية معروفة هي أوفيتريل وتتكون من حقنة واحدة تحت الجلد.
بما أن هرمون الابرة التفجيرية يسبب الإباضة بعد حوالي 36 ساعة من اخذه، فمن الضروري سحب البويضات قبل نزولها بشكل طبيعي في قناة فالوب وفقدانها.
وهذا هو السبب الرئيسي وراء أهمية حقن الابرة التفجيرية في الوقت المحدد الذي يحدده طبيب أمراض النساء المتخصص في تأخر الانجاب. وقد اضطرت العديد من النساء اللاتي تعرضن لأخطاء في اخذ الابر او مشاكل في حفظها إلى إلغاء دورة الحقن المجهري أو التلقيح الصناعي بسبب ضعف الاستجابة أو نزول البويضات قبل السحب.
من الأمور الأخرى التي يجب على اللاتي يخضعن للإخصاب المساعد على الإنجاب أن يضعن في اعتبارهن أن الطبيب قد يقوم بدمج نوعين من المنشطات معاً أثناء التحفيز. على سبيل المثال، جونال-اف و مينبيور.
أدوية لتحضير بطانة الرحم
على الرغم من أنها لا تعمل على تحفيز المبيض، إلا أنه يجب أيضًا إعطاء النساء اللاتي يخضعن لدورة إنجابية مساعدة مثل الحقن المجهري والتلقيح الصناعي، أدوية هدفها تحضير بطانة الرحم.
وتتكون الأدوية المستخدمة للقيام بذلك بشكل أساسي من الهرمونات التي تفرزها المبيض بشكل طبيعي قبل وبعد الاباضة (الإستروجين والبروجسترون) ويبدأ إعطاؤها بعد سحب البويضات مباشرة.
تُستخدم الأدوية التالية لتحضير بطانة الرحم:
أدوية الإستروجين
وظيفتها تحفيز نمو بطانة الرحم بحيث يزداد سمكها شيئًا فشيئًا. وعادةً ما تُعطى أدوية الإستروجين في دورات نقل الأجنة المجمدة أو عند مواجهة المرأة لضعف في البطانة. بعض الأسماء التجارية لأدوية الإستروجين هي كليمين وبروجينوفا. وعادةً ما يتم إعطاؤها على شكل أقراص عن طريق الفم.
أدوية البروجسترون
تتمثل وظيفتها نضوج خلايا بطانة الرحم بحيث تصبح بطانة الرحم متقبلة وجاهزة لانغراس الأجنة. عادة ما يتم افراز البروجسترون بشكل طبيعي بواسطة الجسم الأصفر للمبيض وذلك مباشرة بعد الاباضة. ومع ذلك، تقدم أدوية البروجسترون في علاجات الخصوبة نتائج جيدة في دعم المرحلة الأصفرية وبالتالي افراز نسب جيدة من الهرمون. بعض الأسماء التجارية هي كرينون و برولوتكوس ودوفاستون وسايكولجست .يُعطى البروجسترون عادةً عن طريق التحاميل المهبلية، على الرغم من أنه يمكن أيضاً إعطاؤه عن طريق الفم أو بالحقن أو على شكل جل هلام.
تلعب سماكة بطانة الرحم دورًا مهمًا جدًا في انغراس الجنين، لذا فإن التحضير الجيد لبطانة الرحم ضروري لتحقيق الحمل في النهاية.
بروتوكولات التنشيط
يوجد حاليًا بروتوكولان أو طريقتان لإعطاء الأدوية الهرمونية أثناء عملية التشيط: البروتوكول الطويل والبروتوكول القصير.
وتتمثل الاختلافات الرئيسية بين البروتوكولين في مدتهما واختلاف الحقن التي يتم إعطاؤها.
يجب على الطبيب المسؤول عن العلاج أن يقرر أي من البروتوكولين يجب اتباعه وجرعة الدواء اللازمة لكل امرأة، مع التكيف دائمًا مع خصائصها وبهدف تحقيق أكبر قدر ممكن من النجاح.
البروتوكول الطويل
يبدأ البروتوكول بإعطاء المثبطات (GnRH agonist) في الدورة الشهرية السابقة، في اليوم الحادي والعشرين من الدورة. بعد حوالي 10-14 يومًا من اخذ الابر، ستنزل الدورة الشهرية.
في هذه اللحظة بالذات، يمكن أن البدء بتنشيط المبيضين. بين اليومين الثاني والثالث من الدورة الشهرية، سيحدد الطبيب الجرعة الهرمونية اليومية من المنشطات.
عندما يُظهر السونار ان الحويصلات قد وصلت إلى الحجم المناسب (بين 18 و20 ملم) ويظهر تحليل الدم أن مستويات هرمون الاستراديول هي الأمثل أيضاً، سيشير الطبيب للمرأة بضرورة اخذ الحقنة التفجيرية في موعدها وذلك لمساعدة الحويصلات على النضوج. يجب إجراء عملية السحب قبل بين 32 و 36 ساعة من اخذ التفجيرية لتجنب الإباضة التلقائية.
توضح الصورة التالية جدول الأدوية لمريضة اتبعت بروتوكول تحفيز طويل، والذي استمر 22 يومًا بين اليوم الثاني ويوم السحب.
البروتوكول القصير
عند تحديد البروتوكول القصير، يبدأ بتنشيط المبيضين بالمنشطات في بداية الدورة الشهرية، بين اليوم الثاني والثالث بعد بداية الحيض. في الدورة الشهرية السابقة، قد يصف الطبيب حبوب منع الحمل او منظمة للدورة لتنسيق الدورة.
بعد حوالي 5 الى 10 أيام من التنشيط ونمو الجريبات، من الضروري إعطاء مثبط مع المنشطات لتجنب وصول هرمون الملوتين الذي التي من شأنه أن يحفز الإباضة.
يجب إعطاء المثبطة مع المنشطة يوميًا حتى يتم تحديد موعد السحب. في ذلك الوقت، سيأمر الطبيب المريضة بإيقاف جميع الأدوية واخذ الابرة التفجيرية وفي هذه الحالة، هناك خياران حسب حالة المريضة:
- إعطاء أوفيتريل التفجيرية
- إعطاء مثبطة مثل ديكاببتيل، للاستفادة من تأثير التهيج وتحفيز الإفراز الداخلي لهرمون الميلوتين.
يجب أيضًا إجراء السحب قبل 36 ساعة حتى لا تحدث الاباضة وتخسر المريضة البويضات الناضجة. تُظهر الصورة التالية جدول الأدوية لمريضة اتبعت بروتوكول تحفيز طويل، والذي استمر 10 أيام بين اليوم الأول ويوم السحب.
(تبلغ مدة بروتوكول التنشيط القصير حوالي 8-14 يومًا، بينما في البروتوكول الطويل من الضروري إضافة حوالي 10-15 يومًا أخرى من التحضير السابق.)
تكييف الخطة العلاجية للتنشيط
اعتمادًا على العلاج المساعد على الإنجاب الموصوف للمريضة، ستكون هناك حاجة إلى عدد أكبر أو أقل من الحويصلات لأفضل فرصة للنجاح:
- الهدف في التلقيح الصناعي هو الحصول على بويضة أو بويضتين
- الهدف في الحقن المجهري هو الحصول على عدد من البويضات من 6 إلى 18 بويضة، وفي حالات ضعف المخزون فإن أي عدد هو المناسب
لذلك، يعتمد نوع التنشيط وقبل كل شيء جرعة الأدوية الهرمونية التي يتم إعطاؤها على عدد البويضات اللازمة للحصول عليها.
ومع ذلك، هناك عوامل أخرى تتعلق بالمريضة تساعد على اختيار البروتوكول المناسب عندما يتعلق الأمر بتحديد جرعة الأدوية الهرمونية وبروتوكول التنشيط:
- العمر
- مؤشر كتلة الجسم (BMI)
- نسبة هرمون FSH
- عدد الحويصلات/الجريبات
- استجابة المبيض للتنشيط في العلاجات السابقة
- الأمراض أو الحالات المرضية التي تؤثر على المبيضين، مثل بطانة الرحم المهاجرة أو تكيسات المبيضين
لهذا السبب يُقال إن تحفيز المبيض مخصص، أي أنه يتكيف مع كل مريضة وخصائصها واحتياجاتها.
المصادر
Estimulación ovárica para FIV-ICSI en los ciclos con presunción de baja respuesta.
GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a meta-analysis
Ovarian response prediction in GnRH antagonist treatment for IVF using anti-Müllerian hormone
Biomarkers of ovarian response: current and future applications